ALUPENT_Boehringer Ingelheim

ALUPENT

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Solución inyectable
Tabletas

ORCIPRENALINA

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

SOLUCIÓN INYECTABLE Cada ampolleta contiene: Sulfato de orciprenalina..... 500 mcg Vehículo, c.b.p. 1 ml. TABLETAS Cada TABLETA contiene: Sulfato de orciprenalina........ 20 mg Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Broncodilatador. Indicado para el tratamiento del asma bronquial y del broncospasmo reversible en casos de bronquitis crónica y enfisema pulmonar, así como del espasmo bronquial inducido por el uso de agentes ß-bloqueadores. Inhibidor de la contractilidad uterina. Tocolítico para la inhibición de las contracciones uterinas prematuras a partir de la semana 20a. y hasta la semana 37a. del emba razo, o hasta alcanzar la madurez pulmonar del producto. También está indicado cuando es necesaria la relajación del útero como sucede en los casos de sufrimiento fetal agudo, en tanto se soluciona el problema obstétrico.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Tras la administración de una dosis de sulfato de orciprenalina por vía oral, ésta se absorbe a través del tracto gastroin­testinal y se registran concentraciones plasmáticas máximas entre 0.75-3.0 horas, tiene una vida media de 2.1 horas, se metaboliza en el hígado como efecto de primer paso. Cerca de 45% de la dosis administrada alcanza la circulación en forma inalterada y se excreta por orina, conjugada con ácido glucurónico. Administrado por vía intramuscular o intravenosa, se distribuye rápidamente por todo el organismo, para la vía intravenosa el volumen de distribución en estado estable es de aproximadamente 60 litros y su aclaramiento total de 500 ml; es metabolizado a nivel hepático y eliminado en forma de conjugados; la vida media de eliminación terminal es de aproximadamente 2.7 horas. El coeficiente de eliminación renal para las vías oral/intravenosa es de 0.6, de lo que puede calcularse una absorción del 60% de una dosis administrada por vía oral y una eliminación renal de aproximadamente 45%. El fármaco inalterado no es metabolizado por la catecol-o-metiltransferasa o por la monoaminooxidasa, siendo eliminado principalmente en forma de conjugados con ácido sulfúrico. La orciprenalina es un agonista ß-2 adrenérgico con mínima acción sobre los receptores a-adrenérgicos. Ejerce sus acciones mediante activación de la adenilciclasa, enzima que cataliza la conversión de ATP a AMPc. Su principal efecto consiste en la relajación del músculo liso bronquial, vascular periférico, gastrointestinal y uterino. Por ser un agonista adrenérgico influye en la frecuencia de los movimientos ciliares aumentando la actividad muco ciliar. In vitro la orciprenalina inhibe en humanos la liberación de histamina en tejido pulmonar y en mas to citos. Tras su administración oral, el efecto máximo de la actividad broncodilatadora tiene lugar generalmente a los 60-90 minutos y se mantiene entre 1-5 horas. En el útero propicia la hiperpolarización de la membrana celular, disminuyendo indirectamente la contractilidad uterina. La administración de una dosis uteroinhibidora de orcipre nalina produce disminución casi inmediata de la contractilidad y del tono uterinos, por un tiempo mayor de 2 horas.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula, hipertiroidismo, estenosis subvalvular aórtica, taquiarritmia, hipertensión arterial. Deberá valorarse el riesgo/beneficio que traerá consigo la administración del medicamento en pacientes con infarto reciente del miocardio y/o con graves alteraciones orgánicas vasculares o cardiacas, así como en diabéticos deficien te mente controlados o en pacientes bajo tratamiento con inhibidores de la MAO o con antidepresivos tricíclicos.

PRECAUCIONES GENERALES

Como ocurre con otros agentes simpaticomiméticos, ALUPENT* debe utilizarse con precaución en pacientes con hipertensión arterial, arteriopatía coronaria, insuficiencia cardiaca congestiva y diabetes, por lo que será necesaria la monitorización del paciente sobre todo cuando las dosis a emplear sean elevadas, particularmente cuando se administra por vía parenteral. Como ocurre con todos los fármacos durante el primer trimestre del embarazo, ALUPENT* sólo debe administrarse por recomendación médica. Debe actuarse con la misma precaución en el periodo inmediatamente anterior al parto, en razón del efecto tocolítico de la sustancia activa.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Deberán observarse las precauciones habituales en cuanto al empleo de medicamentos durante el embarazo, especialmente durante los 3 primeros meses. Deberá tenerse en cuenta el efecto inhibidor sobre las contracciones uterinas durante el periodo próximo al parto. No se recomienda el empleo de este medicamento durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

Se han reportado temblor fino distal, nerviosismo, cefalea, mareos, taquicardia y palpitaciones. Potencialmente puede llegar a haber hipopotasemia. En raras ocasiones se han reportado disminución de la presión arterial diastólica, asfixia, cefalea, síntomas de opresión torácica, trastornos del sueño, náuseas, arritmias ventriculares. En pacientes hipersensibles al medicamento se han reportado reacciones alérgicas o cutáneas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

Los ß-bloqueadores pueden contrarrestar la acción broncodilatadora del medicamento. Habrá que actuar con especial cuidado en pacientes bajo tratamiento simultáneo o reciente a base de inhibidores de la MAO o de antidepresivos tricíclicos. No deberá emplearse simultáneamente con otros broncodi latadores simpaticomiméticos, a menos que éstos sean administrados bajo la responsabilidad del médico. El empleo simultáneo del medicamento con derivados de las xantinas, esteroides y diuréticos, puede ocasionar hipopo tasemia, además de que la hipoxia puede agravar los efectos de ésta sobre el ritmo cardiaco. La inhalación de anestésicos halogenados (halotano, enflu rano, isoflu rano, etcétera) puede incrementar la sensibilidad a los efectos cardiovasculares de los agonistas ß-adrenérgicos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

Puede dar lugar a falsos-ne ga tivos o valores anormalmente bajos en el tiempo de pro trombina. También puede ocasionar falsos-negativos o valores elevados en la prueba de Benedict para la determinación de glucosa. Puede dar lugar a disminución de los niveles de calcio o de potasio en sangre.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

No han sido reportadas a la fecha.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Oral, intra venosa, intramuscular o subcutánea. La dosis puede adaptarse a las necesidades y respuesta de cada individuo. Tabletas: Mayores de 12 años y adultos: Para el tratamiento a largo plazo del asma bronquial y de las enfermedades broncopulmonares que se acompañen de broncospasmo, la dosis es de ½ a 1 tableta cada 6 horas. Niños de 3-12 años: Media tableta cada 6 horas. Solución inyectable: Mayores de 12 años y adultos: En caso de crisis asmá tica o de broncospasmo debido a ß-bloqueadores, 1-2 ampo lletas por vía intramuscular o subcutánea, o media ampolleta por vía intravenosa aplicada muy lentamente. En el caso de crisis asmática, se deberá administrar adi cionalmente por venoclisis 1 ampolleta diluida en 100 o en 50 ml de solución salina isotónica a fin de obtener una concentración de 5-10 µg/ml. Niños de 3-12 años: ½ a 1 ampolleta por vía intra muscular o subcutánea. Lactantes: 0.2-0.3 ml por vía intramuscular o subcu tánea. Amenaza de aborto o parto prematuro, taquisistolia e hipertonía uterina: Diluir 10 ampolletas de 0.5 mg en 250 ml de solución salina isotónica, a fin de obte ner una concentración de 20 µg/ml, administrarse en infusión a la velocidad de 20 gotas por minuto. La dosis puede adaptarse a las necesidades y respuesta de cada individuo. Una vez resuelto el periodo crítico, se puede continuar con 1 tableta de ALUPENT* cada 6-8 horas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

En caso de sobredosificación o ingesta accidental, puede haber enrojecimiento facial, náuseas, vómitos, temblor de manos, aumento de la frecuencia del pulso, elevación de la presión arterial sistólica, excitación y eventualmente extra­sístoles. Se recomienda vaciamiento y/o lavado gástrico y administración de tranquilizantes; en casos graves medidas de terapia intensiva. Como antídoto específico deberá recurrirse al empleo de medicamentos ß-bloqueadores; pero en los pacientes asmáticos habrá que contar con la posible potenciación de la obstrucción de las vías respiratorias, por lo que deberá establecerse cuidadosamente la dosis del ß-bloqueador.

PRESENTACIONES

Solución inyectable: Caja con 3 ampolletas. Tabletas: Caja con 30 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Solución inyectable: Consérvese en lugar fresco. Tabletas: Consérvese en lugar fresco y seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. El empleo de este medicamento durante el embarazo queda bajo la responsabilidad del médico. Según fórmula de: Boehringer Ingelheim International GmbH, Alemania

ACTILYSE_BOEHRINGER INGELHEIM PROMECO

ACTILYSE

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Frasco ámpula con liofilizado
Frasco ámpula con solvente

ALTEPLASA

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada frasco ámpula con liofilizado contiene: Alteplasa............................. 50 mg (Activador tisular del plasminógeno humano) Excipiente, c.s. Cada frasco ámpula con diluyente contiene: Agua inyectable.................... 50 ml

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Tratamiento trombolítico del infarto agudo al miocardio: • Régimen de tratamiento acelerado de 90 minutos, en pacientes para los cuales el tratamiento puede comenzar dentro de las primeras 6 horas del inicio de la sinto ma tología. • Régimen de tratamiento de 3 horas, para los pacientes en los que el tratamiento puede comenzar entre 6-12 horas después del inicio de los síntomas. ACTILYSE* ha probado reducir en 30 días la mortalidad en pacientes con infarto agudo al miocardio (IAM). Para el tratamiento fibrinolítico de la tromboem bo lia pulmonar aguda masiva, en pacientes con ines tabilida hemodinámica: El diagnóstico debe confirmarse, en la medida de lo posible con elementos diagnósticos certeros, como la angiografía o procedimientos no invasivos como el escáner pulmonar. No existen estudios clínicos sobre el retraso de la morbimortalidad en el embolismo pulmonar. Para el tratamiento trombolítico de la enfermedad vascular cerebral aguda (EVC) de origen isquémico "stroke". El tratamiento debe comenzar dentro de las primeras 3 horas del inicio de los síntomas y después de excluir la coexistencia de hemorragia intracraneal mediante tomografía axial computarizada (TAC).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Alteplasa principio activo de ACTILYSE*, no se absorbe después de su administración oral, por lo que debe aplicarse parenteralmente. Las concentraciones plasmáticas en los pacientes a los que se administra el fármaco, generalmente se encuentran en proporción con la tasa de infusión intravenosa. Su volumen de distribución en el compartimiento central es en promedio de 3.2-6.6 L en pacientes con infarto agudo al miocardio y puede variar desde 1.7-6.1 L en los pacientes con enfermedades oclusivas trombóticas, en los sujetos sanos éste es de 3.9-4.3 L. ACTILYSE* se elimina rápidamente, tiene una t½ a aproximadamente de 4-5 minutos. Después de su administración intravenosa mediante infusión a través de una vena periférica, el nivel plasmático de alteplasa desciende al 50% de la concentración inicial a los 5 minutos de haber suspendido su administración, al cabo de 10 minutos desciende aproximadamente 80%, y después de 20 minutos se encuentra aproximadamente sólo 10% de la concentración inicial; la concentración residual persistente en un compartimiento profundo, tiene una t½ ß de aproximadamente 40 minutos. El principal órgano de eliminación es el hígado (aclaramiento plasmático de 550-680 ml/min) mediante un proceso no saturable de proteólisis, el cual no se encuentra modificado por la tasa de filtración glomerular. Alteplasa, principio activo de ACTILYSE* (rt-PA) es un activador recombinante del plasminógeno humano obtenido mediante ingeniería genética siendo idéntico a la glucoproteína humana endógena, el t-PA, activador tisular del plasminógeno. Esta identidad hace que esté desprovisto de actividad inmunitaria y de propiedades antigénicas, por lo que puede administrarse repetidamente; sus características bioquímicas y cinéticas son comparables a las de la enzima natural. El rt-PA, es una glucoproteína fibrinolítica altamente purificada, constituida por una cadena de 527 aminoácidos glucosilados en tres puntos, con un peso molecular de alrededor de 65,000 daltons. La actividad trombolítica de ACTILYSE* se inicia inmediatamente después de la administración inicial de un bolo de 10 mg. Es eficaz por vía endovenosa periférica, al igual que por vía intravascular coronaria o pulmonar. La afinidad de ACTILYSE* con la fibrina es elevada, perma nece inactivo en la sangre hasta que se fija a la fibri na del trombo. Alteplasa se activa por fijación en la fibrina, induce la transformación de plasminógeno en plasmina y da lugar a una disolución del coágulo, permitiendo, en general, la disolución del trombo en menos de 1 hora. Es escasa su influencia sistémica sobre los componentes del sistema de la coagulación sanguínea. Con la dosis indicada para el tratamiento fibrinolítico, se reduce ligeramente el nivel del fibrinógeno y de otros componentes del sistema de coagulación de la sangre, al tiempo que continúa actuando sobre el coágulo de fibrina ­durante varias horas, sin interferir por ello sobre los sis temas de la coagulación. Por esta razón, poco tiempo después de finalizar el tratamiento con ACTILYSE* se pueden realizar intervenciones quirúrgicas que requieran de un sistema de la coagulación sanguínea prácticamente intacto. ACTILYSE* se aproxima al agente trombolítico ideal, dado que provoca una repermeabilización vascular rápida que conlleva a la conservación de la función ventricular izquierda, hecho que se asocia a una disminución de la frecuencia de invalidez y muerte. Restaura el flujo sanguíneo aproximadamente a los 15 minutos después de iniciado el tratamiento . En un estudio (GUSTO) en que se incluyó a una población de más de 40,000 pacientes con infarto agudo del miocardio, la administración de 100 mg de ACTILYSE* en infusión durante 90 minutos y administración concomitante de heparina intravenosa, dio lugar a disminución de la mortalidad a los 30 días (6.3%), comparativamente con la administración de 1.5 millones U de estrep toquinasa, a los 60 minutos con heparina subcutánea o intravenosa (7.3%). Los pacientes que recibieron tratamiento a base de ACTI LYSE* tuvieron una permeabilidad vascular mayor al cabo de 60 y 90 minutos después de iniciada la trombólisis, comparativamente con los pacientes que fueron tratados a base de estreptoquinasa. La mortalidad a los 30 días fue menor comparativamente con respecto a los sujetos a los que no se les administró un tratamiento a base de trom bolíticos. Alteplasa disminuyó la liberación de la a-hidroxibutarato deshidrogenasa (HBDH). La función y la movilidad de la pared ventricular se encontraron menos afectadas, comparativamente con las de los sujetos a los que no se les instituyó un tratamiento a base de trombolíticos. Mediante un estudio (LATE) controlado con placebo en el cual se administraron 100 mg de ACTILYSE* en infusión durante 3 horas, se demostró disminución de la mortalidad, comparativamente con sujetos a los que se les administró placebo dentro de las primeras 6-12 horas del comienzo de los síntomas. En los casos en que se encuentran síntomas evidentes de infarto del miocardio, el inicio del tratamiento hasta 24 horas después del inicio de los síntomas puede ser aún benéfico. En los sujetos con embolia pulmonar aguda masiva e inestabilidad hemodinámica, el tratamiento a base de ACTILYSE* da lugar a disminución rápida en las dimensiones del trombo y de la presión de la arteria pul monar. No se dispone de información concerniente a la mortalidad. En dos estudios llevados a cabo en EUA, una alta proporción de pacientes, comparados contra placebo, tuvieron un resultado favorable (mínima o ninguna incapacidad). Tales hallazgos no se confirmaron en dos estudios europeos y uno en EUA. Sin embargo, en los últimos estudios, la mayoría de los pacientes no fueron tratados dentro de las 3 primeras horas de inicio de la sintomatología de la ECV de origen isquémico. En un metaanálisis de todos los pacientes tratados dentro de las 3 primeras horas tras el inicio de la ECV de origen isquémico se confirmaron los beneficios de alteplasa. La diferencia del riesgo contra placebo de una adecuada recuperación fue del 14.9% (IC 95% de 8.1% a 21.7%) a pesar del incremento del riesgo de hemorragia intracraneal severa o fatal. Los datos no esquema tizan una conclusión definitiva sobre el efecto del tratamiento contra la posibilidad de muerte. Sin embargo, ante todo, el riesgo/beneficio de alteplasa, administrada dentro de las 3 primeras horas a partir del inicio de la sintomatología de la ECV de origen isquémico y tomando en cuenta las precauciones establecidas se considera favorable. El metaanálisis de todos los datos clínicos muestra que, el principio activo es menos efectivo en pacientes tratados después de las 3 primeras horas de instalada la sintomatología (3 a 6 horas) comparados con aquéllos tratados dentro de las 3 primeras horas desde el inicio de la sintomatología; lo que hace que la relación de riesgo/beneficio de alteplasa sea desfavorable fuera del espacio de las 0-3 horas. Debido a su relativa especificidad con la fibrina, ACTILYSE* a la dosis de 100 mg, da lugar a la disminución mo de rada de los niveles de fibrinógeno circulante, aproxi ma da mente de 60% al cabo de 4 horas, logrando gene ralmente niveles de 80% después de 24 horas. El plasminógeno y la a-2-antiplasmina disminuyen aproxi madamente 20 y 35%, respectivamente, después de 4 horas, y aumentan de nuevo al 80% a las 24 horas. Sólo en algunos pacientes se registra una disminución sostenida en los niveles de fibrinógeno circulante.

CONTRAINDICACIONES

Como sucede con otros agentes trombolíticos, ACTILYSE* no debe ser utilizado en casos donde exista un alto riesgo de hemorragia como: – Alteraciones de sangrados significativos al presente o en los pasados 6 meses, antecedentes de diátesis ­hemorrágica. – En sujetos que se encuentran bajo tratamiento con anti coagulantes orales (por ejemplo, warfarina sódica) (INR > 1.3). Indice Normalizado Internacional (INR por sus siglas en inglés). – Hemorragia activa o severa reciente. – Retinopatía diabética. – Antecedentes de EVC hemorrágico o lesiones en sistema nervioso central (por ejemplo, neoplasias, aneuris mas, cirugía intracraneal o de columna). – Menos de 10 días de masaje cardiaco externo trau mático. – Parto o punción de un vaso no compresible (punción sub cla via o yugular). – Hipertensión arterial severa no controlada. – Endocarditis o pericarditis bacterianas. – Pancreatitis aguda. – Úlcera péptica durante los últimos 3 meses. – Várices esofágicas. – Aneurismas arteriales y malformaciones arteriales venosas. – Neoplasias con incremento en el riesgo de hemo rragias. – Padecimientos hepáticos severos, inclusive insuficiencia hepática. – Cirrosis, hipertensión portal (várices esofágicas) y hepatitis activa. – Cirugía mayor o traumatismos importantes en los últimos 10 días. Esto incluye traumatismo asociado al IAM, trauma reciente en cabeza o cráneo. – Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los componentes del medicamento. – Específicamente para el tratamiento de ECV no hemorrágico se contraindica bajo las siguientes circunstancias: – Síntomas de inicio de ataque isquémico de más de 3 horas de inicio previas al comienzo de la infusión o cuando se conozca el tiempo de inicio de la sintomatología. – Síntomas de embolia isquémica aguda que mejoró rápida o sólo levemente antes de iniciar la infusión. – Combinación de la ECV de origen isquémico previo y diabetes mellitus. – Antecedentes o certeza de hemorragia intracraneal; (NIHSS, National Institute of Health Stroke scale) (NIHSS > 25) y/o mediante técnicas adecuadas de imagenología. – Sospecha de hemorragia subaracnoidea. – Convulsiones después de la ECV. – Administración de heparina 48 horas antes de sufrir la ECV y con prolongación del tiempo parcial de tromboplastina activada (TPTa). – Cuentas de plaquetas menor de 100,000/mm3. – Presión arterial sistólica > 185 o diastólica > 110 mmHg o manejo agresivo (manejo I.V.) necesaria para reducir la presión sanguínea hasta alcanzar estos límites. – Glucosa sanguínea <> 400 mg/dl. ACTILYSE* no está indicado como terapia de la ECV de origen isquémico en niños y adolescentes menores de 18 años o en adultos mayores de 80 años.

PRECAUCIONES GENERALES

ACTILYSE* debe ser utilizado por médicos experimentados en el uso de tratamientos trombolíticos y con las instalaciones adecuadas para monitorear su uso. Como sucede con otros agentes trombolíticos, se recomienda el contar con la infraestructura estándar necesaria de medicación y resucitación en todo momento. Las siguientes precauciones especiales aplican en lo general: Sangrado: La complicación más comúnmente encontrada durante la terapia con ACTILYSE* es el sangrado. El uso concomitante de heparina puede contribuir al sangrado. Como la fibrina es lisada durante la terapia con ACTI LYSE*, puede ocurrir sangrado en sitios de punción reciente. Por lo tanto, la terapia trombolítica requiere de atención cuidadosa de todos los sitios de probable sangrado (incluyendo aquellos en donde se realice la colocación de catéteres, en venodisecciones, punciones arteriales o venosas y puncio nes con agujas). El uso de catéteres rígidos, las inyecciones intramuscu lares y la manipulación no esencial del paciente durante la administración de ACTILYSE* deben ser evitados. En caso de ocurrir sangrado serio, en particular la hemorragia cerebral, la terapia fibrinolítica debe ser suspendida inmediatamente, la administración concomitante de heparina debe ser retirada al mismo tiempo. Se debe considerar la administración de protamina si la heparina ha sido administrada antes de 4 horas a partir del inicio del sangrado. En algunos pacientes que fallan a las medidas conservadoras, se debe considerar responsablemente la utilización de hemoderivados. La transfusión de criopre cipitados, plasma fresco congelado y de plaquetas debe considerarse en base al análisis de laboratorio realizado después de cada administración. Es deseable conseguir un nivel de 1 g/L de fibrinógeno. Se debe con si derar la utilización probable de agentes antifibri no­líticos. No se debe exceder la dosis de 100 mg de ACTILYSE* en situaciones de infarto agudo al miocardio así como en el embolismo pulmonar y de 90 mg en el caso de la ECV de origen isquémico dado que se ha asociado con incremento del sangrado intracraneal. Se cuenta sólo con limitada experiencia del uso de ACTILYSE* en niños. No se ha observado formación alguna de anticuerpos contra la molécula del activador del plasminógeno recom binante humano tras el tratamiento. No existe experiencia sistemática con la readministración de ACTILYSE*. En caso de existir una reacción anafiláctica, la infusión debe ser suspendida inmediatamente e instalar el trata miento apropiado. Se recomienda el monitoreo particularmente de pacientes que se encuentran recibiendo inhibidores de la ECA en forma concomitante. Como sucede con todos los agentes trombolíticos, el uso de ACTILYSE* debe ser evaluado cuidadosamente con la intención de ponderar los riesgos potenciales de sangrado con los beneficios esperados bajo las siguientes condiciones: – Inyecciones intramusculares recientes o pequeños traumas recientes, como biopsias, punciones de grandes vasos, masaje cardiaco para resucitación. – Condiciones especiales con riesgo incrementado de hemorragia, que no hayan sido mencionadas en las contraindicaciones. Para el tratamiento del infarto agudo al miocardio así como en el embolismo pulmonar agudo además se agregan las siguientes precauciones especiales: – Presión sistólica >160 mm Hg. – Edad avanzada, lo cual puede incrementar el riesgo de hemorragia intracraneal. Como el beneficio terapéutico asimismo se incrementa en pacientes de edad avanzada, se debe evaluar el riesgo-beneficio en forma cuidadosa. Para el tratamiento del infarto al miocardio se agregan las siguientes precauciones especiales: Arritmias: Las trombosis coronaria puede dar como resultado una arritmia asociada con la reperfusión. Antagonistas de la glicoproteína Ilb/IIIa: No existe experiencia con el uso de los antagonistas de la GPIIb/IIIa dentro de las primeras 24 horas posteriores al inicio del tratamiento. Tromboembolismo: El uso de trombolíticos puede incrementar el riesgo de eventos tromboembólicos en pacientes con trombosis de ventrículo izquierdo por ejemplo, estenosis mitral o fibrilación atrial. Para el tratamiento de la ECV de origen isquémico se agregan las siguientes precauciones especiales: El tratamiento debe ser llevado a cabo sólo por un médico entrenado y experimentado con el cuidado neurológico. Comparado con otras indicaciones, los pacientes con la ECV de origen isquémico tratados con ACTILYSE* presentan un mayor riesgo de hemorragia intracraneal, así como de sangrado ocurriendo predominantemente en el área infartada. Lo anterior aplica particularmente en los siguientes casos: – Todas las situaciones listadas en la sección Contraindicaciones y en general todas las situaciones que involucren un alto riesgo de hemorragia. – Aneurismas asintomáticos pequeños de vasos cerebrales. Los pacientes con pre-tratamiento con ácido acetilsalicílico (ASA) presentan un mayor riesgo de hemorragia intracraneal, particularmente si el tratamiento con ACTILYSE* se retrasa. No deben administrarse más de 0.9 mg de alteplasa por kg de peso corporal (máximo 90 mg) en vista del incremento de riesgo de hemorragia cerebral. El tratamiento no debe ser iniciado después de 3 horas de haberse instalado la sintomatología dado la desfavorable relación riesgo/beneficio basándose en que: – Los efectos benéficos declinan a través del tiempo. – En los pacientes con tratamiento previo a base de ASA, la mortalidad se incrementa. – Se incrementa el riesgo de síntomas de hemorragia. El monitoreo de la presión arterial (PA) es necesario durante la administración del tratamiento y hasta las primeras 24 horas; se recomienda la terapia antihipertensiva I.V. si la PA sistólica se encuentra en >180 mm Hg o la diastólica en >105 mm Hg. El beneficio terapéutico se reduce en aquellos pacientes que hubieran presentado previamente la ECV de origen isquémico o en los cuales existiera diabetes descontrolada. La relación de riesgo/beneficio se considera menos favorable aunque aún sigue siendo positiva en este grupo de pacientes. En pacientes con la ECV de origen isquémico muy leve, el riesgo sobrepasa el beneficio esperado por lo que ACTILYSE* no deberá ser administrado a dichos pacientes. Los pacientes con la ECV de origen isquémico severo que se encuentran en mayor riesgo de hemorragia intracraneal y muerte y no deberán ser tratados con ACTILYSE*. Los pacientes con infartos extensos se encuentra en mayor riesgo de hallar una pobre respuesta incluyendo la hemorragia y la muerte. En tales pacientes, la relación riesgo/beneficio deberá ser cuidadosamente valorada. En los pacientes con la ECV de origen isquémico, la probabilidad de restablecimiento decrece con el aumento de la edad, el incremento en la severidad de la ECV de origen isquémico y el incremento de los niveles de glucosa sanguínea al momento de su admisión; mientras que la posibilidad de disminuir la severidad y la muerte o el aumento de sangrado intracraneal se incrementa independientemente del tratamiento. Los pacientes con más de 80 años de edad, pacientes con la ECV de origen isquémico severo (evaluado mediante técnicas clínicas y/o de image nología) y pacientes con glucemias iniciales <> 400 mg/dl no deben ser tratados con ACTILYSE*. La reperfusión del área isquémica puede inducir edema cerebral de la zona infartada. Debido al incremento del riesgo de hemorragia, el tratamiento con antiagregantes plaquetarios no debe iniciarse dentro de las 24 horas siguientes a la trombólisis con alteplasa.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Existe una muy limitada experiencia con el uso de ACTILYSE* durante el embarazo y lactancia. En casos de tratamiento para enfermedades agudas que amenacen la vida se debe evaluar los beneficios contra los ­potenciales riesgos de la administración de cualquier terapia. Se desconoce si ACTILYSE* es excretado por la leche ­materna.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

Los siguientes efectos adversos han sido reportados, los cuales han sido relacionados causalmente con la administración de ACTILYSE* . La reacción adversa más frecuentemente reportada con ACTILYSE* es el sangrado dando como resultado una caída del hematócrito y/o de los valores de la hemoglobina. El tipo de sangrado puede ser de 2 tipos: – Hemorragia superficial, ocasionada en los sitios de venopunción o en vasos previamente lesionados. – Hemorragia interna en el tracto gastrointestinal, urogenital, retroperitoneal, o del sistema nervioso cenral (SNC) o de órganos paren quimatosos. Se ha reportado la muerte así como la incapacidad permanente en pacientes que han presentado previamente la ECV de origen isquémico (incluyendo hemorragia intracraneal) así como otros episodios de sangrado. Las frecuencias reportadas a continuación se encuentran sustentadas en los sucesos ocurridos en un estudio clínico que involucró a 8,299 pacientes tratados con ACTILYSE* con infarto agudo al miocardio. La clasificación con cristales de embolización de colesterol, los cuales no se observaron en la población del estudio clínico, se basaron en reportes espontáneos. El número de pacientes tratados en estudios clínicos para la indicación de embolismo pulmonar y la ECV de origen isquémico (dentro del periodo de ventana de 0 a 3 horas) es muy pequeño en comparación al número en el estudio de infarto al miocardio descrito enseguida. Por tanto, las pequeñas diferencias numéricas observadas en comparación con el número en el infarto agudo al miocardio fueron presumi ble mente atribuidas al pequeño tamaño de la muestra. A excepción de la hemorragia intracraneal como efecto adverso en la indicación de la ECV de origen isquémico así como de las arritmias de reper fusión en la indicación del infarto agudo del miocardio (IAM) no existen razones médicas para asumir que los efectos adversos cuantitativos y cualitativos de ACTILYSE* en el embolismo pulmonar y de la ECV de origen isquémico agudo son diferentes del perfil en la indicación del IAM. En pacientes que han presentado tromboembolismo cerebral (incluyendo hemorragia intracraneana) u otras situaciones de sangrados serios, se ha reportado incapacidad permanente e inclusive la muerte. Indicación de infarto agudo al miocardio: Alteraciones cardiacas: Muy comunes: Arritmias de reperfusión, que pueden poner en riesgo la vida y que requerirán del uso convencional de terapia antiarrítmica. Indicaciones de infarto al miocardio y embolismo pulmonar: Alteraciones del sistema nervioso: Poco común: Hemorragia intracraneal. Indicación en la enfermedad vascular cerebral aguda (ECV) de origen isquémico: Alteraciones del sistema nervioso: Común: Hemorragia intracraneal. La hemorragia intracraneal sintomática, representa el mayor evento adversos (más de 10% de los pacientes). Sin embargo, éste no mostró un incremento de la morbimortalidad. Indicaciones de infarto miocárdico, embolismo pulmonar o ECV de origen isquémico: Alteraciones gastrointestinales: Común: Sangrado del tracto gastrointestinal, náusea, vómito. La náusea y el vómito pueden también ocurrir como síntomas del IAM. Poco común: Sangrado dentro del retroperitoneo, gingi vorragia. Alteraciones generales y condiciones del sitio de administración: Muy común: Sangrado superficial, normalmente de vasos sanguíneos lesionados o puncionados. Lesiones, envenenamientos y complicaciones del procedimiento: Poco común: Reacciones anafilácticas, las cuales son usualmente leves, pero que en casos aislados ponen en peligro la vida. Puede aparecer: rash, urticaria, bron cos pasmo, angioedema, hipotensión, shock o cualquier otro síntoma asociado con reacciones de tipo alérgico. Si esto sucediera, la terapia antialérgica convencional debe iniciarse. En tales casos, una alta proporción de pacientes se encontraban recibiendo concomitantemente inhibidores de la ECA. No se conocen reacciones anafilácticas definitivas (mediadas por IgE) conocidas para ACTILYSE*. Se ha observado en casos raros y con bajas titulaciones, la formación transitoria de anticuerpos contra ACTILYSE* pero la relevancia clínica de este hallazgo no puede ser establecida. Raro: Embolización con cristales de colesterol, lo cual pudiera conllevar a consecuencias para los órganos lesionados. Investigaciones: Muy común: Caída de la presión sanguínea. Común: Incremento de la temperatura. Aparato reproductor y alteraciones mamarias: Común: Sangrado del tracto urogenital. Alteraciones respiratorias, torácicas y medias tíni cas: Común: Epistaxis. Procedimientos quirúrgicos y médicos: Común: Necesidad de transfusión sanguínea. Alteraciones vasculares: Común: Equimosis. Poco común: Embolización trombótica, la cual pudiera conllevar a consecuencias para los órganos lesionados. Raro: Sangrado de órganos parenquimatosos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

No han sido desarrollados estudios formales de interacción entre ACTILYSE* y los medicamentos comúnmente administrados en pacientes con infarto agudo al miocardio. Los medicamentos que alteran la coagulación o aquellos que alteran la función plaquetaria, pueden incrementar el riesgo de sangrado antes, durante o después de la administración de ACTILYSE*. El tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA tal vez incremente el riesgo de sufrir una reacción anafiláctica, según los reportes de casos de pacientes que se encontraban siendo medicados con los inhibidores de la ECA en forma previa.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

Se modifican las pruebas de laboratorio relacionadas con los tiempos de sangrado y coagulación. Dicha modificación se manifiesta únicamente durante el periodo de aplicación del medicamento.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

Los estudios de carcino genici dad, mutagenicidad y teratogenicidad no demostraron evidencia de actividad.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Intravenosa, bolo seguido de infusión. Este producto es de muy alto riesgo, sólo deberá ser administrado por médicos especialistas. Uso exclusivamente intrahos pitalario. ACTILYSE* deberá administrarse a la brevedad posible una vez iniciada la sintomatología. El contenido del frasco ámpula de ACTILYSE* liofilizado se disuelve bajo condiciones asépticas con el disol vente, obteniéndose de esta forma una concentración de 1 mg de ACTILYSE* por cada ml; posteriormente se procede a su administración intravenosa. Antes de administrar la infusión, la solución reconstituida puede diluirse aún más en una dilución al 1:5, únicamente con solución fisiológica estéril (0.9%), hasta una concentración mínima de 0.2 mg/ml. No debe diluirse con agua para inyectables ni con soluciones para infusión que contengan hidratos de carbono (por ejemplo, dextrosa). Infarto agudo del miocardio: a) Régimen de 90 minutos (acelerado), para pacientes con infarto agudo del miocardio en los que el trata miento puede comenzar dentro de las primeras 6 horas del inicio de la sintomatología: – 15 mg en bolo por vía intravenosa. – 50 mg en infusión durante los primeros 30 mi nutos. – seguido por una infusión de 35 mg durante 60 mi nutos, hasta una dosis máxima de 100 mg. En pacientes con peso menor de 65 kg la dosis total deberá ajustarse de la siguiente forma: – 15 mg en bolo a través de la vía intravenosa. – y 0.75 mg/kg, durante 30 minutos (máximo 50 mg). – seguido con infusión de 0.5 mg/kg durante 60 minutos (máximo 35 mg). b) Régimen de 3 horas para los pacientes en los que el tratamiento puede comenzar entre 6-12 horas después del inicio de la sintomatología: – 10 mg en bolo intravenoso. – 50 mg en infusión intravenosa durante la primera hora. – seguido por una infusión de 10 mg durante 30 minutos, hasta una dosis máxima de 100 mg en 3 horas. No se debe administrar una dosis mayor de 1.5 mg/kg en sujetos con peso corporal menor de 65 kg. La dosis máxima recomendada en el infarto agudo al mio cardio es de 100 mg. Tratamiento complementario: Se debe comenzar la administración de ácido acetilsalicílico tan pronto como sea posible después del inicio de la sintomatología y continuar con su administración durante los primeros meses de haber sufrido el infarto agudo al miocardio. La dosis recomendada es de 160-300 mg/día. Se debe administrar simultáneamente heparina durante 24 horas o por periodos más prolongados (por lo menos durante 48 horas en el régimen acelerado). Se recomienda comenzar por vía intravenosa con un bolo de 5,000 unidades antes de iniciar el tratamiento trombolítico y continuar con una infusión de 1,000 unidades/hora. La dosis de heparina debe ajustarse de acuerdo con los resultados de las mediciones del TPTa correspondiente a 1.5-2.5 veces las cifras iniciales. Embolia pulmonar: Se debe administrar una dosis total de 100 mg en 2 horas. Se recomienda bajo el siguiente esquema: – 10 mg en bolo intravenoso, durante 1-2 minutos. – 90 mg en infusión intravenosa, durante 2 horas. No se debe administrar una dosis mayor de 1.5 mg/kg en sujetos con peso corporal menor de 65 kg. Tratamiento complementario: Después de iniciado el tratamiento con ACTILYSE* se debe instituir heparina, una vez que los valores del TPTa sean menores al doble de las cifras superiores normales. La infusión se debe ajustar de acuerdo a las determinaciones del TPTa correspondientes a 1.5-2.5 veces los valores antes de iniciar el tratamiento. Enfermedad cerebral vascular aguda de origen isquémico: Se re co mienda administrar una dosis de 0.9 mg/kg (máximo 90 mg), en infusión intravenosa durante 60 minutos, administrando el 10% de la dosis en bolo inicial. La terapia debe ser iniciada tan pronto como sea posible dentro de las primeras 3 horas a partir del inicio de los síntomas. Tratamiento complementario: No se ha estudiado suficientemente la administración concomitante de hepa ri na o de ácido acetilsalicílico durante las primeras 24 horas del inicio de los síntomas. Por tanto, la administración de ácido acetilsalicílico o de heparina intravenosa se debe evitar durante las primeras 24 horas de tratamiento con ACTILYSE*. Si fuese necesaria la administración de heparina por alguna otra patología (por ejemplo, prevención de trombosis venosa profunda) no se debe exceder la dosis de 10,000 U.I. al día, administrados por vía subcutánea. Instrucciones de uso y manejo: Bajo condiciones asép ticas, el contenido de un frasco ámpula de ACTILYSE* (50 mg) de sustancia seca se disuelve con agua inyec table de acuerdo con la siguiente tabla con la intención de obtener una concentración final de 1 mg de alteplasa por cada 1 ml: ACTILYSE* 50 mg frasco ámpula __________________________________________________ Volumen de agua inyectable a ser agregado a la sustancia seca Concentración final: 50 ml 1 mg alteplasa/ml Por tanto, para la reconstitución de la concentración final de 1 mg alteplasa/ml, el volumen total del solvente debe ser transferido al frasco ámpula que contiene la sustancia seca ACTILYSE*. Para dicho propósito, se incluye una cánula de transferencia en el empaque del producto. La solución reconstituida se debe administrar en forma intravenosa como se describe en el instructivo. La solución reconstituida puede ser diluida además con so lución fisiológica estéril (solución salina al 0.9%) en una concentración mínima de 0.2 mg de alteplasa por mililitro. De cualquier manera, no se debe diluir con agua inyectable o soluciones glucosadas (por ejemplo, dextrosa). ACTILYSE* no deberá ser combinado con otros medicamentos tanto en el frasco ámpula como en la línea de infusión (incluso con heparina).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

A pesar de la relativa especificidad para la fibrina, en caso de sobredosificación puede producirse una manifiesta reducción del fibrinógeno y de otros componentes de la coagu lación sanguínea. En la mayoría de los casos es suficien te con esperar la regeneración fisiológica de estos factores después de haber concluido con el tratamiento. Sólo en caso de una hemorragia grave, se recomienda administrar plasma fresco congelado o sangre fresca, si es necesario se pueden administrar además antifibrinolíticos sin téticos.

PRESENTACIONES

Cada envase contiene: 2 frascos ámpula con 50 mg de liofilizado. 2 frascos ámpula con 50 ml de diluyente. 2 dispositivos de conducción de plástico. 2 bolsas de plástico. 1 sistema de infusión. 1 instructivo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Protéjase de la luz. Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C, en el envase original hasta el momento de su preparación. Hecha la mezcla el producto se conserva en refrigeración entre 2 y 8°C por 24 horas y hasta 8 horas a temperatura ambiente a no más de 25°C. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe ser utilizado inmediatamente después de su reconstitución. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de almacenamiento antes de su uso son responsabilidad del usuario y no deberán ser mayores a 24 horas a una temperatura de 2 a 8°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN

No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. No se use en el embarazo ni en la lactancia. Este medicamento es de empleo delicado, sólo deberá ser administrado por médicos especialistas. Uso exclusivamente intrahospitalario. Su venta requiere receta médica. Léase instructivo anexo. No se deje al alcance de los niños. Hecho en Alemania por: Boehringer Ingelheim International Pharma GmbH & Co. KG Distribuido por: BOEHRINGER INGELHEIM PROMECO,S. A. de C. V. Reg. Núm. 166M88, SSA IV IEAR-05330020510407/RM2005